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跃升一线疗法 纳武利尤单抗单药二线治疗食管鳞癌显示OS获益

归档日期:11-21       文本归类:化患为利      文章编辑:爱尚语录

  近日,纳武利尤单抗在免疫领域捷报频传。继2018年成为首个登陆中国市场的免疫检查点抑制剂后,纳武利尤单抗再次拔得头筹,成为首个在中国市场上斩获头颈部鳞癌适应症的PD-1抑制剂;而在极具中国特色的食管癌领域,纳武利尤单抗也于前不久的2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上首次公布了ATTRACTION-3(后称ATT-3)这张令人满意的答卷。

  无论PD-L1表达,均能获益:无论肿瘤PD-L1表达水平如何,与化疗相比,接受纳武利尤单抗治疗的患者均可观察到总生存期延长

  1年生存率,数据亮眼:与化疗相比,纳武利尤单抗延长中位总生存期2.5个月,近1/2患者经治1年后仍有生存获益

  一旦起效,可持续获益:与化疗相比,纳武利尤单抗延长患者中位缓解持续时间3个月,是化疗组的近2倍

  基于ATT-3研究结果,在不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌二线治疗方面,纳武利尤单抗成为全球首个被证实可改善PD-L1非选择人群OS的免疫检查点抑制剂。

  日前,记者邀请到中国人民解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科徐建明教授就该研究进行了深入解读。他表示,在此之前,食管鳞癌领域已长期未有临床突破。ATT-3是全球首个针对食管鳞癌的III期临床研究,不仅样本量大,还以亚洲人群为主进行设计。它为预后通常不佳的晚期食管鳞状细胞癌患者提供了一个疗效显著、耐受性良好的单药方案。这对病例数占全球50%,超过90%食管癌为食管鳞癌的中国患者而言具有划时代意义。期待以纳武利尤单抗为代表的免疫肿瘤治疗能早日惠及更多本土患者。

  ATT-3是一项多中心、随机、开放标签的全球III期临床研究,共纳入419例既往接受过氟嘧啶和含铂药物联合疗法难治或不可耐受的不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌(ESCC)患者,入组患者(不考虑PD-L1表达情况)1:1随机接受武利尤单抗或化疗(多西他赛或紫杉醇),主要研究终点为总生存期(OS)。

  纳武利尤单抗组的中位生存期(mOS)为10.9个月(95% CI:9.2-13.3),化疗组为8.4个月(95% CI:7.2-9.9)。在整个研究群体中,纳武利尤单抗组mOS延长2.5个月,死亡风险降低23%。

  从生存率上看,纳武利尤单抗治疗组也较化疗组有明显提高,两组的12个月生存率分别是47%和34%,18个月生存率分别是31%和21%。这意味着12个月和18个月时纳武利尤单抗组有更多的幸存者,治疗1年后,每两个患者中有一个仍存活。

  基于该结果,在不可切除性晚期或复发性食管鳞状细胞癌二线治疗方面,纳武利尤单抗成为全球首个被证实可改善PD-L1非选择人群OS的免疫检查点抑制剂。

  免疫疗法起效后作用持久的特点在食管癌中同样也有体现。ATT-3研究中,纳武利尤单抗组和化疗组的客观缓解率(ORR)相当(19%vs 22%),尽管两组ORR接近,但是纳武利尤单抗带来了更持久的缓解。

  数据显示,对于产生应答的患者,纳武利尤单抗治疗组的中位缓解持续时间(mDoR)是化疗组的近2倍(6.9vs 3.9个月)。截至数据统计时,纳武利尤单抗组有7名患者仍有持续缓解,而化疗组有2名,免疫治疗的“拖尾效应”显著。

  安全性方面,纳武利尤单抗组治疗相关不良事件(TRAEs)总体发生率明显低于化疗组(66%vs 95%),而且3-4级TRAEs发生率较化疗组降低3倍(18% vs 63%),且总体可控可逆。

  此外,一项关于患者报告结局(PRO)的探索性分析显示,与化疗相比,纳武利尤单抗可显著改善患者的生活质量。

  今年4月发布的2019年版《CSCO食管癌诊疗指南》对纳武利尤单抗做出了推荐,这是国内首次提出将以纳武利尤单抗为代表的免疫疗法作为转移性食管癌二线及以上治疗的推荐方案。其更新基于的证据之一是II期ATTRACTION-1临床研究结果纳武利尤单抗用于经氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期食管鳞癌患者,疗效显著且安全性可控可耐受。

  此次公布的ATT-3研究结果除了提供进一步的指南依据外,也将对中国食管癌的临床实践产生重大影响。一方面,中国食管癌患者众多,尤其是食管鳞癌占到了90%以上,再加上治疗手段极其匮乏,中国临床医生对专门针对食管鳞癌且亚洲患者占比高达96%的ATT-3研究高度关注。

  另一方面,免疫疗法的治疗效果存在人种差异。徐建明教授对此表示,“从病因学上来说,在西方国家,反流性食管炎是食管癌主要的发病因素;在亚洲国家,尤其是中国,不健康的饮食习惯和吸烟则是食管癌主要的发病因素。也因此,东西方食管癌在分子层面上存在一定差异,而往往有些分子层面的基因变异就来源于免疫通路中的基因变异,这极可能导致相同治疗手段在东西方食管癌人群中的治疗疗效不同。”

  ATT-3研究全面覆盖亚洲人群,堪称为东方国家量身定制。这项研究用数据证实了纳武利尤单抗作为二线单药疗法可以带来不区分PD-L1表达水平的生存获益,这无疑增强了中国医生的信心,也为未来免疫治疗的东方探索带来更多启示。

  二线治疗药物带来明显生存获益固然是食管癌临床上的一大突破,但是更长的生存预后以及更好的生活质量永远是科研人员,临床医生,患者们共同的追求。

  “可以比较明确的说,纳武利尤单抗单药作为食管鳞癌二线治疗方案是一个足以改变国内外权威指南的治疗方案,预计NCCN指南很快就会对其进行推荐。”徐建明教授表示,“未来,免疫治疗在食管癌中的应用必然向前跨步走,如在一线治疗、新辅助治疗中进行探索。虽然一线联合化疗的研究结果尚处于孵化过程中,但结果非常值得期待。”

  事实上,一项代号为CheckMate-648的全球III期研究全面开展中,计划纳入939例食管鳞癌患者,旨在评估Nivo+ipi、Nivo+化疗、化疗作为一线疗法对食管鳞癌患者疗效和安全性的差异,预计2021年12月完成。

  日前,BMS公布的一项名为CheckMate -9LA的III期临床研究结果也引起了笔者的关注。该研究证实双免疫联合治疗(nivo+ipi)在一线治疗NSCLC中到达了改善OS的主要终点,标志着PD-1单抗+CTLA-4单抗的免疫疗法“双子星”组合再次取得里程碑式新进展,这一好消息间接给双免疫联合一线治疗食管癌的临床研究注入了信心,也让我们更加期待看到纳武利尤单抗联合疗法作为一线疗法给患者带来OS、PFS等生存方面的改善。

  徐建明教授对此表示,“我们有理由相信,免疫联合治疗方案有很大希望能够步入食管癌一线治疗行列。在药物研发及医疗技术水平不断进步的同时,我们更加希望伴随创新药审评审批速度的加快,创新的免疫肿瘤治疗能尽快惠及广大中国食管癌患者。”

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